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铂类药物相关知识点大集结,NSCLC一线免疫治疗的
药界动态 2019-12-03 00:59

原标题:医路拾遗 | 铂类药物相关知识点大集结!

尽管PD-L1表达是一种不完美的生物标志物,但它是NCCN指南中决定非小细胞肺癌中一线免疫治疗选择的关键性因素。

最强医脑:肿瘤科麦粒周赛——铂类药物已经在昨晚正式收官了,不知道机智的各位老师有没有挑战成功呢?

在2019年NCCN年会上,加州大学旧金山分校Helen Diller家庭综合癌症中心的Matthew A. Gubens教授探讨了50%作为PD-L1表达阈值的重要性,病理组织学检查的作用以及TMB等其他生物标志物在NSCLC一线免疫治疗中的潜力。PD-L1≥50%

单纯的练题怎么能够,必须搭配详细的讲解才有“疗效”~关于这期试题,我们还有话要说!

当PD-L1表达≥50% 时,pembrolizumab单药优选作为NSCLC的一线疗法,适用于腺癌和鳞癌。这是NCCN指南1类推荐,专家组对此的共识度最高。但对于EGFR或ALK突变的患者应接受靶向治疗,而不是免疫治疗。根据KEYNOTE-024试验的初步结果,FDA于2016年10月批准pembrolizumab用于PD-L1表示水平≥50%且没有EGFR和ALK突变的转移性NSCLC患者的一线治疗。

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KEYNOTE-024试验显示,在PD-L1表达≥50%且ALK或EGFR阴性的NSCLC患者中,pembrolizumab单药与标准化疗相比,中位OS增加一倍以上。PD-1抑制剂的中位OS为30.2个月,而化疗仅为14.2个月,死亡风险降低37%(HR,0.63; 95% CI, 0.47-0.86; P = .002)。

01

虽然单药pembrolizumab是PD-L1水平≥50%的NSCLC患者一线免疫治疗的首选推荐方案,但是,对于某些患者,基于pembrolizumab或atezolizumab的化学免疫治疗方案也属于1类推荐。选择这些方案时要考虑的因素包括疾病负担、症状负荷和患者的耐受性。PD-L1<50%

哪种铂类药物更容易引起粒细胞减少?

NCCN指南不推荐使用单药pembrolizumab作为PD-L1表达<50%的NSCLC患者的一线治疗。FDA正在优先审查pembrolizumab作为一种单药疗法一线治疗肿瘤表达PD-L1且无EGFR或ALK基因组肿瘤畸变的局部晚期或转移性非鳞状或鳞状NSCLC患者。

铂类药物因其独特的抗癌机制和广泛的抗癌谱,已成为目前临床上使用最广的化疗药物之一,作为基本药物被广泛用于肺癌、食管癌、胃癌、结直肠癌和头颈部肿瘤等常见恶性肿瘤的治疗。铂类药物虽然好用,不良反应也很多。哪种铂类药物更容易引起粒细胞减少?

其依据是III期KEYNOTE-042研究的结果。KEYNOTE-042是一项国际性、随机、开放标签研究,在既往未接受治疗的局部晚期或转移性PD-L1阳性NSCLC(包括非鳞状和鳞状组织学类型)患者中开展,评估了pembrolizumab作为单药疗法用于一线治疗时相对于含铂化疗的疗效和安全性。该研究中,入组的患者不存在EGFR或ALK肿瘤基因组畸变,且之前未接受系统疗法治疗晚期疾病。研究的主要终点是依次评估TPS≥50%、≥20%、≥1%患者中的OS。次要终点包括PFS和客观缓解率。

A 顺铂

该研究共入组了1274例患者,结果显示,与含铂化疗(卡铂+紫杉醇或卡铂+培美曲赛)相比,pembrolizumab单药治疗在PD-L1 TPS≥1%的患者中显著延长了OS。依次对TPS≥50%、≥20%、≥1%的患者评估结果显示,pembrolizumab在TPS≥50%(HR=0.69 [95%CI:0.56-0.85],p=0.0003)、TPS≥20%(HR=0.77 [95%CI:0.64-0.92],p=0.0020)、TPS≥1%(HR=0.81 [95%CI:0.71-0.93],p=0.0018)患者中均显著延长了OS,中位OS分别为20.0个月(对照组12.2个月)、17.7个月(对照组13.0个月)、16.7个月(对照组12.1个月)。

B 卡铂

期待pembrolizumab单药适应证扩展到PD-L1阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者群体,FDA预计在2019年4月11日或之前作出决定。非鳞状NSCLC

C 奈达铂

对于PD-L1 <50%的非鳞状晚期/转移性NSCLC患者(ECOG表现状态0-1),NCCN指南推荐pembrolizumab联合培美曲塞和顺铂或卡铂作为初始全身治疗的首选方案(1类推荐,无pembrolizumab禁忌证)。

D 奥沙利铂

该建议基于III期KEYNOTE-189试验,患者按照2:1随机接受培美曲塞+铂类化疗+pembrolizumab或安慰剂。如果安慰剂组患者出现疾病进展,允许交叉至pembrolizumab单药治疗。主要研究终点是OS和PFS,通过独立设盲的影像学评估委员会评估。

E 洛铂

结果显示,在EGFR或ALK突变阴性的非小细胞肺癌患者中,pembrolizumab+培美曲塞+顺铂或卡铂可降低51%的死亡风险。pembrolizumab组还没有达到中位OS,化疗组的中位OS为11.3个月(95% CI, 8.7-15.1)。

这道题的答案: B

中位随访时间10.5个月,pembrolizumab联合化疗组12个月预计OS率为69.2% (95% CI, 64.1-73.8),安慰剂联合化疗组为49.4% (95% CI, 42.1-56.2);HR为0.49; 95% CI, 0.38-0.64; P<0.001。

解析:作为非周期特异性细胞毒药物,铂类衍生物在杀灭肿瘤细胞的同时,对人体正常的造血细胞亦有不同程度的损害,血液学毒性是铂类衍生物最常见的不良反应之一。很据《铂类药物临床应用与不良反应管理专家共识( 2018)》,卡铂引起粒细胞减少的发生率最高,为85%。

OS亚组分析中,PD-L1的表达情况不同的亚组均观察到OS的改善。在PD-L1表达<1%的队列(12个月OS率为61.7% vs. 52.2%; HR, 0.59; 95% CI, 0.38-0.92); PD-L1表达为1%--49%的队列(12个月OS率,71.5% vs. 50.9%; HR, 0.55; 95% CI, 0.34-0.90); PD-L1表达≥50% 的队列(12个月OS率73.0% vs. 48.1%; HR, 0.42; 95% CI, 0.26-0.68)。

图片 1

基于KEYNOTE-189试验的结果,2018年8月FDA批准pembrolizumab联合培美曲塞和卡铂一线治疗EGFR和ALK突变均阴性的、转移性非鳞状非小细胞肺癌患者。

更多知识点看这里:一文纵览 | 铂类药物的不良反应管理

对于不能接受培美曲塞的非鳞状非小细胞肺癌患者,指南推荐atezolizumab联合贝伐单抗、卡铂和紫杉醇。2018年12月FDA批准了该方案。

02

NCCN指南更新和FDA批准是基于III期IMpower150试验的结果,与贝伐珠单抗和化疗相比,ABCP方案将晚期野生型NSCLC患者的死亡风险降低了22%。ABCP方案的中位总生存期为19.2个月(95% CI, 17.0-23.8),而BCP组为14.7个月14.7个月(95% CI, 13.3-16.9) (HR, 0.78; 95% CI, 0.64-0.96; P = .0164)。此外,ABCP组24个月的OS率为43%,BCP组为34%。与BCP组相比,ABCP方案还将中位无进展生存期提高了1.5个月(8.5 vs 7.0个月; HR,0.71; 95%CI,0.59-0.85; P <.0002>

哪些恶性肿瘤与急性肾损伤关系不大?

对于鳞状NSCLC患者,基于III期KEYNOTE-407研究,NCCN指南推荐首选pembrolizumab联合卡铂和紫杉醇或nab-紫杉醇,FDA于2018年10月批准了该适应证。

急性肾损伤(Acute Kidney Injury,AKI)是癌症患者的常见并发症,许多恶性疾病及其治疗可导致肾脏损害,积极预防AKI有助于改善患者预后和肿瘤治疗。下列哪些恶性肿瘤与急性肾损伤关系不大?

KEYNOTE-407研究结果表明,与单纯化疗相比,pembrolizumab联合化疗可使转移性鳞状NSCLC患者死亡风险降低36%。联合治疗组中位OS为15.9个月(95%CI,13.2-无法评估),单独化疗组为11.3个月(95%CI,9.5-14.8)(HR,0.64; 95%CI,0.49-0.85; P = .0017)。并且OS获益与PD-L1的表达水平、紫杉烷的选择、年龄、性别和ECOG表现状态无关。生物标志物

A 多发性骨髓瘤

对于一线的免疫联合化疗的选择,整体可见患者应答与PD-L1表达成正相关,但是与OS的获益的相关性同样存在不一致性。同时,TMB也有望成为有潜力的免疫相关预测Biomarker。液体活检等技术的应用也有助于预测免疫治疗的疗效。Gubens教授表示,也许5年之后PD-L1就过时了,但是生物标志物的检测才刚刚开始。

B 白血病

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C 淋巴瘤

参考文献:

D 肾细胞癌

1.Gubens MA. NCCN Guidelines Updates: New Immunotherapy Strategies for Improving Outcomes in Non-Small Cell Lung Cancer. Presented at: 2019 NCCN Annual Conference; March 21-23, 2019; Orlando, FL.

E 肝癌

2.Brahmer JR, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG, et al. Updated analysis of KEYNOTE-024: pembrolizumab vs platinum-based chemotherapy for advanced NSCLC with PD-L1 TPS ≥50%. Presented at: the IASLC 18th World Conference on Lung Cancer; October 15-18; Yokohama, Japan. Abstract OA 17.06 .

这道题的答案:E

3.Lopes G, Wu YL, Kudaba I, et al. Pembrolizumab versus platinum-based chemotherapy as first-line therapy for advanced/metastatic NSCLC with a PD-L1 tumor proportion score ≥ 1%: Open-label, phase 3 KEYNOTE-042 study. Presented at: 2018 ASCO Annual Meeting; June 1-5; Chicago. Abstract LBA4.

解析:多发性骨髓瘤(MM)、白血病/淋巴瘤、肾细胞癌(RCC)和造血干细胞移植(HSCT)通常与AKI的发展有关。用于治疗各种恶性肿瘤的药物也是AKI的病因。MM肾损伤以管型肾病最常见。高钙血症、高尿酸血症、高黏滞综合征、脱水、肾毒性药物、对比剂等可能诱发和加重MM患者肾损伤。肾脏是白血病和淋巴瘤侵犯的最常见器官,据统计有 30% 的淋巴瘤患者肾脏可见肿瘤局部浸润,而尸检甚至可达 60%。

4.Gandhi L, Rodgríguez-Abreu D, Gadgeel S, et al. KEYNOTE-189: Randomized, double-blind, phase 3 study of pembrolizumab or placebo plus pemetrexed and platinum as first-line therapy for metastatic NSCLC. Presented at 2018 AACR Annual Meeting; April 14-18, 2018; Chicago, Illinois. Abstract CT075.

RCC是一种发病率增加的疾病,在泌尿生殖道癌症中死亡率最高。肾细胞癌手术治疗可显著增加急性肾损伤风险。每年,全球约有50,000例患者进行造血干细胞移植—广泛用于治疗恶性和非恶性疾病。

5.Gandhi L, Rodgríguez-Abreu D, Gadgeel S, et al. Pembrolizumab plus chemotherapy in metastatic non–small-cell lung cancer [published online April 16, 2018]. N Engl J Med. doi: 10.1056/NEJMoa1801005.

虽然造血干细胞移植后结局整体有所改善,但肾损伤仍然是移植后常见并发症,并可增加患者死亡风险,降低患者总生存期。10%-70%的造血干细胞移植患者在移植后数天至数年内可出现急性肾损伤和慢性肾脏病。传统化疗药物、新型靶向药物和不断发展的免疫治疗正在延长恶性肿瘤患者的生命。不幸的是,急性肾损伤仍是癌症患者治疗过程中一个重要且不断增加的并发症。

6.Socinski MA, Jotte R, Cappuzzo F, et al. Overall survival analysis of IMpower150, a randomized Ph 3 study of atezolizumab chemotherapy ± bevacizumab vs chemo + bev in 1L nonsquamous NSCLC. J Clin Oncol. 2018;36 (suppl; abstr 9002).

更多知识点看这里:急性肾损伤,哪些肿瘤在兴风作浪?

7.Socinski MA, Jotte R, Cappuzzo F, et al. Atezolizumab for First-Line Treatment of Metastatic Nonsquamous NSCLC. N Engl J Med.Published online June 4, 2018. doi: 10.1056/NEJMoa1716948.

03

8.Paz-Ares LG, Luft A, Tafreshi A, et al. Phase 3 study of carboplatin-paclitaxel/nab-paclitaxel with or without pembrolizumab for patients with metastatic squamous non-small cell lung cancer . J Clin Oncol. 2018;36 (suppl; abstr 105).

PD-L1表达>50%的NSCLC,一线治疗选择什么?

基于铂类的化疗长期以来一直是无驱动基因突变的非小细胞肺癌患者的主要一线治疗方案,但效果有限。免疫治疗可以改善这一群体的生存结果并正在彻底改变治疗前景,将NSCLC的一线治疗重点转向免疫联合治疗。然而,患者选择的理想方法以及最大改善NSCLC一线免疫疗法功效的最佳组合仍有待确定。PD-L1表达>50%的NSCLC,一线治疗选择什么?

A pembrolizumab

B 卡铂+紫杉醇+pembrolizumab

C 卡铂+紫杉醇+atezolizumab

D 卡铂或顺铂+培美曲塞+pembrolizumab

E 卡铂+紫杉醇+贝伐单抗+atezolizumab

这道题的答案:A

解析:KEYNOTE-024试验的结果证实了PD-L1表达≥50%的转移性NSCLC患者一线使用pembrolizumab单药治疗,可比化疗明显延长OS。KEYNOTE-189研究和KEYNOTE-407研究的结果强调了,对PD-L1表达<50%的非鳞状或鳞状NSCLC患者而言,pembrolizumab联合化疗是很有吸引力的一线治疗选择。

更多知识点看这里:单药还是联合,临床中应该这么选!

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首个在中国获批的PARP抑制剂奥拉帕利的适应证是什么?

PARP抑制剂通过抑制肿瘤细胞DNA损伤修复、促进肿瘤细胞发生凋亡,从而可增强放疗以及烷化剂和铂类药物化疗的疗效。首个在中国获批的PARP抑制剂奥拉帕利的适应证是什么?

A 宫颈癌

B 乳腺癌

C 卵巢癌

D 子宫内膜癌

E 胰腺癌

这道题的答案:C

解析:2018年8月23日,国家药品监督管理局正式批准卵巢癌靶向药物奥拉帕利在中国上市,该药可用于治疗铂敏感复发性卵巢癌维持治疗,无论BRCA突变与否。奥拉帕利成为在我国国内上市的首款PARP抑制剂,填补了国内卵巢癌靶向治疗领域近30年的空白。

更多知识点看这里:关于首个卵巢癌靶向药物奥拉帕利

05

哪些人群阿司匹林能够降低结直肠癌风险?

阿司匹林作为医药史上三大经典药物之一,在预防心血管疾病方面功勋卓越,近10年来,关于阿司匹林在预防结直肠癌的报道很多,不少研究发现阿司匹林长期使用者可降低结直肠癌的患病风险。哪些人群阿司匹林能够降低结直肠癌风险?

A <90kg

B <80kg

C <70kg

D <60kg

E <50kg

这道题的答案:C

最新发表在《柳叶刀》杂志上的一项研究指出,阿司匹林对心血管疾病和结直肠癌的预防效果与体重相关,长期服用阿司匹林用于预防心血管事件的效果很难达到预期的原因,可能是由于体型较大的患者服用剂量偏低或体型较小的患者服用过量所致。

研究发现,阿司匹林预防结直肠癌长期风险也与体重有关,过量服用阿司匹林增加了低体重人群猝死的风险,体重<70kg的人群,低剂量阿司匹林也与结直肠癌风险降低存在相关性(HR 0.64; 95% CI 0.50 - 0.82; P = 0.0004),然而≥70kg的人群并未发现该益处(HR 0.87; 95% CI 0.71 - 1.07)。

更多知识点看这里:阿司匹林预防结直肠癌的“真面目”

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本期麦粒赛奖池一共有1000个麦粒等待被瓜分,有20名老师挑战成功。

所以每位挑战成功的老师都能获得50麦粒的奖励!

获奖名单↓↓↓↓看看有你吗?

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肿瘤科麦粒赛暂告一段落,

医鸣惊人赛季排位赛还在进行中哦~

赛季结束时世界排名前100的选手有好礼相送。

邀请亲朋好友一起来参与这场知识的对决吧!返回搜狐,查看更多

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