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全球首个罕见病C型尼曼匹克病药物泽维可中国上市,差点耽误了这个孩子
数据说话 2020-05-07 18:30

“……这次,我看到了草原。”文文的声音细细轻轻的,像绿林中的一股平静清冽的泉水,“ 那里的天比别处的天更可爱,空气是那么清鲜,天空是那么明朗……”

从2017年第十二届国际罕见病与孤儿药大会暨第六届中国罕见病高峰论坛上获悉,全球首个用于治疗罕见病C型尼曼匹克病的……

这个12岁的小女孩,投入地背诵着老舍先生的《草原》,尽管她还没有机会亲身去体会那个“一碧千里,并不茫茫”的地方。

全球首个用于治疗罕见病C型尼曼匹克病在中国以全球最低价上市,这是凤凰健康从2017年第十二届国际罕见病与孤儿药大会暨第六届中国罕见病高峰论坛上获得的消息。

文文内向文静,身材比同龄人瘦小一些,是一名戈谢病患者。在这个惯常的周末,她带着课本和作业到医院“打针”,一边与疾病战斗,一边抓紧功课。

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从发病到现在,戈谢病伴随文文和她的家庭已经8年。而直到去年6月,文文才用上针对性治疗戈谢病的药物。

图为上市会启动仪式现场

现在的文文,能像同龄人一样基本正常的生活和学习。尽管她的母亲梅雁出于担心和保险起见,依然为她申请了免去体育课程和考核的权利,但是医生认为她现在甚至已经可以参加体育活动了。

C型尼曼匹克病到底是什么病?

文文的现状完全得益于正确的诊断和针对性的治疗。

C型尼曼匹克病是一种基因突变导致的遗传性神经鞘磷脂沉积病,其显着特征为细胞内游离胆固醇转运缺陷,导致溶酶体内大量脂质异常沉积,产生毒性。患者群体的发病年龄差异甚大,会影响婴儿、儿童、成人。患者发病年龄不同,临床表现也不同,包括一系列非特异性的系统性和神经性症状,随着疾病的进展患者会出现致残性神经症状与提早死亡,大部分患者会在发病后10-25年内死亡。

上海交通大学附属新华医院张惠文教授在接受媒体访问时提到,年龄偏小的患者在接受正确治疗之后,三个月左右脾回缩就很明显,治疗两年即可恢复正常,之后坚持治疗,患儿的生长发育基本不会受影响。

早期婴儿型,早期症状常表现为长时间的胆汁淤积性黄疸、肝脾肿大、肌张力减退和运动里程发育延迟,垂直性核上性眼肌麻痹。

然而正确的诊断和治疗却并非易事。戈谢病作为罕见病,在临床上,医生对它的认知程度不够高,使得它的诊断变得比较困难。张惠文教授举出过一个数据,“我国戈谢病患者平均误诊时间为5年,最长甚至达20余年”。

晚期婴幼儿和青少年型,会出现很多其他的高度异质的渐进性神经系统症状,比如进行性加重的小脑受损症状、共济失调、肌张力减低、吞咽困难、构音障碍、痴笑猝倒发作和癫痫,同时可伴随学习障碍和行为问题。

文文最终获得准确的诊断,也是几经波折。

青春期患者和成人型患者早期,经常见于进行性加重的认知减退和运动障碍,可同时伴随诸如早发性精神病、偏执妄想症、幻觉和妄想等精神症状。随着C型尼曼匹克病病情进展,所有这些症状都会变得越来越严重,对患者生活质量的影响也越来越大。

梅雁清楚的记得,那是2010年初夏的一个星期五。那天早上,她像往常一样做好饭,文文却没有吃。

上海新华医院儿科副主任医师张惠文医生介绍,C型尼曼匹克病是进行性的,不可逆的,并且是致死的一种疾病,也是一种典型的单基因隐性遗传疾病,身为携带者的父母有1/4的可能生出会有临床症状的患儿。

平时一向懂事乖顺的女儿不肯吃饭,让母亲梅雁感觉到了不对头。女儿皱着小脸告诉她,“妈妈,我肚子不舒服”,引起了梅雁的警惕。

我国登记在册NPC患者约30人发病率十万分之一

搞清情况后,梅雁当天带着女儿去了附近的区中心医院。

据外媒报道,C型尼曼匹克病的最小发生率大约是1:100000到1:120000,均纳入了罕见病保障的体系,而国内的发病率数据暂时还缺乏权威统计。中国尼曼匹克关爱中心的数据显示,目前我国登记在册确诊的尼曼匹克患者30多人,目前的诊断人数和中国人群潜在的患者数量还有相当大差距,因此在提升诊断率,提高公众意识,发展新诊断技术,加强医生教育和高风险人群筛查方面,还需进行更多的工作。

区医院接诊之后,触诊发现文文脾脏增大,随后查了血常规和生化指标,照了B超,由于病情较为复杂,区医院当时无法确诊,建议患者转向上级医院。

在过去5-10年间,C型尼曼匹克病的诊断方式有了相当大的进步,过去严重侵入性,耗时很长的的骨髓穿刺染色观察、皮肤取样培养的方式,现已让位于创伤小、速度快、精确度高的血指标检查和基因检测。国内的专家医生队伍也在这方面做出了很大的贡献,目前上海的新华医院、北京大学第一医院、北京协和医院、北京儿童医院、吉林大学医院、青岛齐鲁医院等均有被确诊的患者。

当天下午,梅雁心急火燎地又带着孩子奔赴当地最好的儿童医院之一,由于门诊已经无法挂号,家庭经济条件较差的梅雁还是一咬牙,给孩子挂了价格昂贵的特需门诊。

C型尼曼匹克病的治疗,长期以来一直只有控制症状的对症治疗。医生利用药物、理疗、护理等手段控制患者所出现的各种症状,例如在严重吞咽困难的患者中使用饲管插管,用抗癫痫药物控制患者的癫痫发作等。这些治疗方式能够一定程度上改善患者的生活质量,但是不能改变疾病的进程与生存期。随着对C型尼曼匹克病的治病原理的了解的深入,专门针对疾病,并能改变疾病进程的药物被研发出来。

特需门诊专家在看过文文之后,也无法立即给出诊断,只通知下周一来抽骨髓,进行进一步检验以帮助诊断。

泽维可已在全球49个国家上市中国定价为全球最低

那个礼拜一对梅雁来说也是历历在目。

在2009年1月,由爱可泰隆公司研发的糖鞘脂合成酶抑制剂麦格司他胶囊被欧盟批准为C型尼曼匹克病的治疗药物。这也是至今全球唯一一种被批准使用的C型尼曼匹克病治疗药物。麦格司他通过抑制葡萄糖基神经酰胺合成酶的活性,阻止糖鞘脂的生物合成,从而减少这类脂类在患者中的蓄积。研究显示,麦格司他可以改善或维持在各个年龄段的患者的神经系统的病变的各个关键指标,包括患者的水平扫视眼动速度、吞咽能力、听力、行动力、操作能力和语言能力。麦格司他胶囊现已在全球49个国家上市,如今正式在中国上市,是C型尼曼匹克病患者的福音。

“抽骨髓,孩子当时疼得满头大汗……”梅雁说到这里,眼眶红了,“她在里面大哭,我在外面哭……”

爱可泰隆医药贸易有限公司总经理李业宁介绍,爱可泰隆是一家将企业的社会责任放在首位的公司。在2016年,爱可泰隆出于对中国患者经济承受力的考虑,主动将其在中国唯一上市的产品-治疗肺动脉高压的靶向药物波生坦片的价格下降80%。

一周后,该儿童医院给出了结果——尼曼匹克病。

“麦格司他胶囊患者目前唯一获及的特效药,但公司不希望高药价成为患者获得治疗的阻碍。”她透露,目前麦格司他胶囊初次定价仅为国际平均价格水平的20%,并且开创性地进行云端药店销售的尝试,尽力减少流通渠道的费用,将患者购药的费用降至最低。

这是一种罕见病,梅雁没有听过,她只知道医生告诉她“这个病没有药的,你回去吧”。

尽管如此,对于一位12岁以上的患者,其一年的治疗费用仍高达30万元左右,超过很多家庭的承受能力,因此C型尼曼匹克病患者的治疗仍然亟需社会各界的帮助和努力。

这实在是晴天霹雳。回忆到当初被医生告知“没法治”的场面,梅雁一度哽咽。

这样的结果对她来说是无法接受的。梅雁不愿意放弃任何希望,她要换一个医院再去看看,如果那个医院也不行,她就带女儿去别的城市找别的医生。女儿对她们一家来说太重要了,为了女儿,不管多难,她都会继续寻找……

之后,梅雁带着文文去了一家设有儿科的综合性大型医院。

然而,希望并没有在这次降临。这家医院接诊她的医生,在看过病情之后,也认为是尼曼匹克病。“没有药治的”这张绝望通知单,再度被残忍的发给了梅雁。

之所以两所大医院的医生都将戈谢病诊断为尼曼匹克病,有一部分原因是——尼曼匹克病在症状体征上与戈谢病有相似之处。

比如C型尼曼匹克病和I型戈谢病一样,起病通常都在学龄前,在体征上,以肝脾肿大为主,且呈渐进性发展,随着年龄与累积的量逐渐趋于明显;

此外,尼曼匹克病和戈谢病同属于溶酶体贮积症,在原理上,它们都是因为遗传性缺失40多种溶酶体酶的其中一种酶,并导致未降解的酶底物在一系列的器官和组织上积累,且都为常染色体隐形遗传疾病;

尼曼匹克病和戈谢病在骨髓穿刺时都可能看到特异性的“病变细胞”,但尼曼匹克细胞内容物呈“泡沫”状,戈谢细胞呈“洋葱皮”状,如果不特意做鉴别诊断容易混淆。

因此,这两种疾病本身就需要医生特别注意鉴别,再加上对罕见病的认识不足,误诊就一再出现了。

但不同的是,戈谢病缺失的是葡萄糖脑苷脂酶。这种酶帮助人体分解名为葡萄糖脑苷脂的脂肪,缺乏这种酶,就会导致脂肪无法被分解,堆积在肝、脾和骨髓等组织器官中。尼曼匹克病的A、B型缺的则是酸性神经鞘磷脂酶。

戈谢病发病机制图解

所以,从原理上来说,诊断戈谢病可以从酶学检测入手。

这也是最终为文文诊断出戈谢病的医生采取的方案。即便两度承受打击,梅雁也没有放弃,几经打听,她又辗转找到了有留学经历,在这方面做过专门研究的新华医院戈谢病专家张惠文医生。

张医生了解了病情之后,提议进行酶测试。结果很快就出来了,不是尼曼匹克病。

文文患的,是I型戈谢病。

戈谢病一共分为I、II、III型。其中,I型是最常见的,占所有戈谢病的90%,亚洲地区可能III型的比例稍高。

该型起病年龄范围广,可以从2岁到老年,发病率大约在1~1.5/10万。由于是三种亚型中剩余酶活性最高的,因此是病情进展较为缓慢,临床严重程度最低的一类。它的临床症状和体征主要包括肝脾肿大、骨骼疾病,因血小板减少出现鼻出血和瘀斑、可出现贫血,也可发生生长障碍和青春期延迟等。

儿童戈谢病主要特征图解

与其余95%的罕见病不同,戈谢病是有药可用的。张惠文医生告诉梅雁,只需定期静脉输入常规酶,戈谢病患者也能像正常人一样生活。

这个结果让梅雁多多少少松了一口气,不论如何,也总比“没有办法,回家去吧”强上太多了。

然而在彼时,戈谢病的药物价格对梅雁一家来说也是天文数字。无奈之下,文文只能靠输血小板对症进行维持。

为了保障孩子的生命安全,同时不影响孩子受教育,梅雁辞去工作,全天照顾文文,让她能在母亲的保护下完成学业。

由于缺乏血小板、脾脏增大等原因,文文在学校需要尽量避免和同学们的肢体接触,许多体育活动和班级集体活动都无法参加。这些事,都需要梅雁与学校充分的交流和说明情况。

“普通人不知道这个病,还需要告诉大家,这个病不会传染。”梅雁说,起初在学校也因为罕见病知识没有普及度,遭受过不少误会,有些家长和学生还担心文文的病会传染,而去疏远甚至提出质疑。后来在校方的帮助下,大家才有了充分认识和理解,解开了误会。

没有用上针对性药物,文文的病情继续在进展,生活上也越来越困难。

梅雁说,孩子有几次晚上睡觉睡着都突然流鼻血,把衣服被子都染得一片红,而文文自己却没有知觉。“那段时间,晚上都要起来照看她,看看是不是有什么情况。”谈及当时的担忧和压力,这位母亲叹了一口气。

改变从2017年6月开始,喜讯从天而降,治疗戈谢病的特异性药物“注射用伊米苷酶”被纳入当地医保,并且因为文文的家境困难还得到了当地慈善组织的额外资助,文文终于能用上药了!文文刚开始用药的时候,身体已经非常的乏力和虚弱了。梅雁说,因为家离医院太远,每次来打针,都要坐很久的地铁,文文那时连地铁换乘的那一点路也无法走,每一回,都要靠妈妈背到医院。

对现在的文文来说,走路已经不是问题了。她又有了新的“苦恼”,爱看书、爱弹琴、爱画画又想学外语的她,向梅雁询问:“妈妈,我可以不去打针吗?要来打针的话,我双休日都没有时间做其他事了……”

梅雁告诉文文,要坚持治疗,也要珍惜治疗机会,“还有一些病人,都不知道自己得了这个病,也用不上药。”

能够定期用药,情况稳定下来了。一家人也就有了希望,对未来也有更多的想法。

文文说,将来想当医生,也想当老师。梅雁鼓励她,当老师、当医生都需要好好学习,当然,她想得更多,更远一些,她甚至想到了文文的终身大事……

“我知道的另一个得戈谢病的年轻女孩,今年要结婚啦。”梅雁提到这个喜讯的时候,情绪明快了些,“对象是个外国人,他们还做了基因筛查的!”

正如梅雁所说,目前戈谢病的预防主要手段还是婚前、孕前基因筛查,或在产检中进行基因或酶学检查,在生育方面,也可采用试管婴儿技术在体外进行胚胎鉴别

除了预防,我们医生还能为患者做很多。戈谢病是罕见病中少有的有针对性药物的疾病,患者在规范治疗下,病情其实是能够获得极大改善,回归正常生活的。尤其是像文文这样的儿童患者,如果在发病早期就能得到正确的诊断和治疗,其生长发育完全可以和正常人一样。

不难看出,医生对戈谢病的辨识度是改变患者命运的关键。

目前中国大陆能进行戈谢病酶学检测的中心只有以下四家:北京协和医院、上海交通大学附属新华医院、广州妇女儿童医疗中心以及武汉同济医院遗传代谢疾病诊断中心。此外,仅就检测而言,通过广州妇女儿童医疗中心提供的戈谢病高危筛查项目,使用快递DBS的方式可以在偏远地区进行检测。

除了检测中心集中在大城市,全国范围内,医生对戈谢病的认知程度并不高。《2018年中国罕见病调研报告》显示,33.3%的医生承认自己仅听说过罕见病,但不了解。而戈谢病患者的平均诊断延误期限,更是长达5年。

如何提高医生们对戈谢病的认识程度,提高患者的诊断速度,让他们能尽快的摆脱疾病负担,改变命运,这还有赖于我们将来的继续努力。这不仅需要我们医者的个人努力,更需要在更大的层面,建立科学的机制,来展开流行病学调查、建立多学科诊疗模式、研究制定临床诊疗规范、开展基础医学研究工作等。

我们呼吁更多的医生参与对罕见病的进一步学习,了解戈谢病,减少像文文这样的患者的痛苦。

图片来自豌豆sir、病痛挑战基金会

参考资料:

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2.BMJ临床实践资料

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5.Kaplan P, et al. Arch Pediatr Adolesc Med 2006;160(6): 603-608.

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