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ICU内急性肾损伤如何预防,脓毒性休克期急性肾损伤与肾皮质灌注减少有关
人群养生 2020-01-04 12:35

原标题:脓毒性休克期急性肾损伤与肾皮质灌注减少有关

近期,《IntensiveCareMedicine》杂志在线发布欧洲重症医学学会关于ICU内预防AKI及保护肾功能2017指南。新指南系统评价了近几十年来MEDLINE、EMBASE、CINAHL等数据库收集的关于预防AKI及保护肾功能方面的RCT研究和Meta分析,制定了12项推荐、13项建议及7项最佳做法。除ICU患者外,该指南同时适用于计划转入ICU治疗的患者。

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要点一:液体复苏和容量扩张

贾化平 编译,解放军306医院,超声医学科

对于容量不足,指南推荐给予液体复苏治疗,但避免容量超负荷。不推荐使用羟乙基淀粉、明胶和右旋糖酐液体作为复苏液体。对于接受血管内造影剂的患者,推荐使用等渗晶体液纠正低血容量或脱水。当使用高氯液体复苏时推荐常规监测血氯浓度和酸碱水平。大量液体复苏时建议使用平衡晶体液。当脓毒症休克需要胶体复苏时建议使用人血白蛋白。为预防部分药物引起的AKI,建议使用晶体液进行预防性容量扩张。作为潜在的预防措施,建议不要延缓急诊增强扫描。

品牌质量管理办公室 左天宇 编辑

相对和绝对容量不足是AKI发生的重要原因。及时的液体复苏能恢复有效血容量、改善肾脏灌注和减轻肾脏损害。液体复苏应严密控制和监测,避免容量超负荷导致的肾间质水肿和肾实质压力升高,加速AKI进展。但目前没有一个很好的指标指导容量复苏。

肾功能损害在脓毒性休克期很常见,急性肾损伤(AKI)的发生率为55%~73%。肾功能损害与死亡率独立相关。肾灌注改变,尤其是微血管水平的改变,对急性肾损伤(AKI)的发生起着至关重要的作用。然而,脓毒性休克床边肾灌注状况的研究不多,在没有肾微循环监测的情况下,重症监护病房(ICU)用大血管参数(即平均动脉压和系统性氧输送)指导进行血流动力学复苏。尽管根据脓毒症生存运动指南优化了大血管血流动力学参数,隐匿性肾低灌注可能在肾功能不全发病早期即持续存在。另一方面,有研究报道,在首次血液动力学复苏后,并发AKI的脓毒性休克患者肾血流量(RBF)可正常甚至增加。由于肾功能损害也可能发生在肾总血流量保持正常的情况下,肾内血流分布的研究成为了解脓毒性休克时肾脏病理生理的重要步骤。因此,无论是由于血流动力学优化不足还是由于脓毒症所致的特定微血管损伤(内皮功能障碍、白细胞粘附增加、流变异常、糖皮质改变和功能分流)引起了肾微血流的改变,都迫切需要一种在日常工作中测量肾灌注的工具。法国学者Harrois等采用超声造影检测了脓毒性休克患者病程前3天肾皮质的血流灌注,目的是比较脓毒性休克患者与无脓毒症的ICU患者的肾皮质灌注情况,评估伴或不伴有AKI的脓毒性休克患者肾皮质的灌注情况,检验肾皮质灌注与血流动力学指标的相关性。文章于2018年6月发表在Critical Care杂志。

最常用复苏液体为等渗晶体液。胶体液理论上是最佳的复苏液体,但依赖血管壁的完整性。近期一项大型RCT研究表明,大量液体复苏时采用胶体液可能出现容量超负荷减少肾小球滤过率和渗透性小管损害。胶体液包括明胶、右旋糖酐和羟乙基淀粉。人血白蛋白是天然的胶体液,不仅能扩张血容量,也增加低蛋白血症患者利尿剂的反应性,对肾脏无毒性,但费用较高。

一、 研究方法研究对象的纳入标准为脓毒性休克,定义为出现系统性感染反应综合征的两个以上指标:心率升高(>90/min)、呼吸急促>20/min、高体温/低体温(>38.3℃/<36℃)、白细胞增多或减少(>12,000/mm3或<4000/mm3)、经证实的感染、使用血管升压药物(去甲肾上腺素或肾上腺素)最低速率为0.1μg·kg−1·min−1。排除标准为妊娠年龄<18岁、泌尿系脓毒症、左室射血分数<30%(经胸超声心动图测量)、肺动脉收缩压>90 mmHg(经胸超声心动图测量)、近期缺血性心脏病(<7 d)和慢性血液透析。对照组(CL)为10例脑损伤患者(脑外伤、脑卒中),无脓毒性休克,预计在ICU住院时间>72h。

要点二:利尿

超声造影检测肾灌注,检测时间分别为入院0天(ICU住院后24 h内),第1天和第3天,在患者血流动力学稳定期检测(即MAP≥65 mmHg,持续注入去甲肾上腺素>2 h)。入院时报告人口统计数据和简化的急性生理评分(SAPS)Ⅱ。序贯性器官功能衰竭评分(SOFA)评分、心率和MAP也要报告。采用Aplio 500型超声诊断仪测量心脏指数。血清乳酸、血气、去甲肾上腺素输注率、血肌酐、尿素、24 h尿、8 h尿(每次超僧造影前4h及后4h)在第0天、第1天和第3天都需报告。AKI的严重程度用肾脏疾病改善全球预后(KDIGO)的标准评估,多普勒超声测量叶间动脉的阻力指数(RI)。

指南不推荐仅因预防AKI而使用袢利尿剂。对于利尿剂有反应的患者,建议使用利尿剂控制或预防液体过负荷。

对比增强超声测量本研究使用超声造影剂声诺维,重建后用等量的生理盐水稀释,用专用的Vueject注射泵通过中心静脉导管注入,速率为1ml.min−1。用腹部凸探头(6~11 MHz)显示左肾长轴图像,同步获取超声造影模式图像,采用相同的参数,以便比较造影强度。连续输注超声造影剂2 min(稳态)后,连续进行三次破坏/补充序列,破坏期使用高机械指数超声(机械指数MI=1),即刻破坏超声切面上的造影剂,补充相对应于微泡破坏后肾超声切面的进行性增强。

要点三:血管加压药

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脓毒症休克患者,指南推荐平均动脉压维持在65~70mmHg,而不是80~85mmHg。既往如有慢性高血压则推荐维持目标MAP为80~85mmHg。急性颅内出血患者入院时如表现为重度高血压,推荐将收缩压降至140~190mmHg。为保护肾功能,需要血管加压药治疗低血压,推荐首选去甲肾上腺素。心脏术后患者血管麻痹休克建议使用血管加压素。如有发病前的血压资料,建议个体化目标血压管理。

超声造影序列分析每例患者分别于第0、1、3天进行超声造影分析,超声序列采用DICOM格式,肾灌注用vuebox v4.3软件进行分析,感兴趣区(ROI)为肾实质的皮质区,自动应用运动补偿。将ROI上的DICOM数据转换为回声功率数据,其与超声造影剂在实质中的浓度成正比,生成ROI的时间强度曲线,并根据该曲线计算出三个分析参数。MTT(平均渡越时间,秒)是造影剂破坏达到最大强度信号的50%所需的时间,RBV(肾血容量,A.U.)是完全补充灌注后ROI的最大强度,PI(灌注指数)通过MTT除以RBV计算求得。每次的测值取三个破坏/补充序列的平均值。

合理的MAP靶目标液体复苏和强心药物增加心脏输出量。理论上,通过肾脏血管扩张和外周缩血管改善肾脏灌注。

统计学分析对脓毒性休克组CEUS参数(MTT,PI)随时间的变化进行单因素方差分析,并对脓毒性休克组和对照组、以及脓毒性休克伴有严重AKI(AKI 2期及3期)及不伴有AKI(AKI 0期及1期)的患者、脓毒性休克ICU幸存者与非幸存者的数据进行分析。

一项RCT研究显示,MAP80~85mmHg和MAP65~70mmHg的脓毒症患者,大部分患者均达到靶目标,然而MAP80~85mmHg组房颤的发生率明显升高;既往有高血压患者,MAP80~85mmHg组有较低的AKI2期发生率和肾脏替代治疗的发生率,病死率两组无明显差异。

在第0天绘制了各个参数的受试者工作曲线,计算了曲线下面积,根据严重AKI(KDIGO分级2期或3期)的发生情况,评估这些变量是否可以用来区分患者。P值<0.05为差异有统计学意义。采用软件PRISM(GrofPad软件)和R3.1.1进行统计分析。

一项大RCT研究显示,收缩压140~179mmHg组肾功能恶化的发生率较110~130mmHg组降低。

二、 结果感染性休克与对照组的比较脓毒性休克患者的MTT和PI值高于对照组(图1a),脓毒性休克组的MTT值为2.8~19 s(第0天中位数为5.1 s),无脓毒性休克患者的MTT值为2.2~3.7 s(第0天中位数为2.9)。感染性休克患者的PI值范围为3~736 A.U.,对照组为67~440 A.U.,感染性休克患者的PI值大于对照组(图1b)。脓毒性休克组RBV值在19~2084年之间,第0天中位数为356;对照组RBV值在215到947之间,第0天中位数为423(图1c)。

合理选择缩血管药物去甲肾上腺素是一种最常用的治疗血管扩张性休克的缩血管药物。一项大RCT研究显示,去甲肾上腺素组较多巴胺组心动过速的发生率低,尤其对于心源性休克患者会改善生存率。另外,去甲肾上腺组28d脱离RRT率有降低趋势。

脓毒性休克组MTT明显高于对照组,PI显著低于对照组(图1a,1b),两组间RBV无显着性差异(图1c)。随着时间的推移,感染性休克组PI明显增高(图1),术后第3天PI高于第0天(74 vs 160),MTT无明显增高。

血管加压素是一种治疗去甲肾上腺素难治性休克的缩血管药物。外源性血管加压素具有收缩血管、抗利尿和增加肾小球滤过率的作用。VASST研究显示,血管加压素对无严重休克患者能减少病死率,再次分析表明血管加压素会减少AKI1期患者肾功能恶化风险。VANISH研究显示,相较于去甲肾上腺素,血管加压素不会影响早期脓毒症休克患者进展至AKI3期的发生率、无AKI3期的天数和AKI3期的发生率;仅在死亡组,血管加压素减少RRT的发生率。近期一项单中心RCT研究显示,血管加压素组减少心脏术后并发血管麻痹性休克患者AKI、RRT的发生率。

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要点四:血管扩张药

脓毒性休克患者伴及不无AKI的比较根据患者在发病72 h内最严重的肾功能损害状态分为严重AKI和无AKI两组,比较脓毒性休克合并严重AKI (KDIGO分期2或3)和无AKI(无AKI或KDIGO 1期)患者的CEUS测量结果(图2)。随着时间的推移,重度AKI患者的MTT显著高于无AKI的患者,两组间PI和RBV值没有显著差异。

新指南不推荐低剂量多巴胺预防AKI。对于脓毒症患者,不推荐使用左西孟旦保护肾功能。对于心脏手术的患者,如术前左室功能较差或需要术后血流动力学支持,也不推荐使用左西孟旦保护肾功能。不建议危重症患者和心脏手术患者使用非诺多泮和利钠肽预防AKI。

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缺血性AKI早期是由于交感神经激活和缩血管物质释放,肾脏血流量下降。相反,脓毒症AKI患者RBF似乎正常。脓毒症的灌注问题主要在外髓部的微循环水平。当使用血管舒张剂保护肾功能,要注意:首先血管舒张剂可能通过拮抗代偿性的血管收缩诱发低血压,暴露了隐藏的低血容量,或进一步损伤肾灌注;第二,存在内皮损伤,导致NO依赖的血管扩张作用受损。最后,时间是关键,当治疗延缓,微循环出现闭塞,治疗终将无效。

MTT、PI和RBV在脓毒性休克ICU幸存者与非幸存者两组间没有显著差异。第0天的MTT对严重AKI的预测价值最高(图3)。

要点五:镇静

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基于目前的证据,尽管使用丙泊酚或右美托咪定以缩短镇静时间具有一定的优势,镇静方面没有相关推荐。

用线性多元回归模型探讨了微血流动力学数据(RI、肾小球滤过率)、宏观血流动力学数据(MAP、心脏指数)、代谢数据(乳酸)和肾皮质灌注参数(MTT,PI)之间的关系,多普勒RI和肾小球滤过率与MTT独立相关,多普勒RI和心脏指数与PI独立相关。

要点六:激素治疗

三、 讨论本研究的第一项发现是尽管大循环血流动力学令人满意,脓毒性休克患者的皮质肾灌注变化大,表现为高、中或低灌注。脓毒性休克发展为严重AKI者(KDIGO 2期或3期),肾皮质的灌注明显降低。最后,在脓毒性休克患者发病的前72 h,肾皮质灌注逐渐增高。

为预防ICU内一般患者人群高血糖性肾损害,指南建议维持目标血糖水平至少低于180mg/dl。不建议促红细胞生成素或糖皮质激素预防AKI。

在本研究中,我们首次用CEUS量化了皮质肾灌注,报告了脓毒性休克患者的肾皮质灌注量比未发生休克的ICU患者降低,在前24 h降低最多,在接下来的3天内逐渐增高。肾灌注不足可导致肾功能下降,甚至有报道称,即使液体复苏完全纠正低灌流,也会导致早期肾损伤。对脓毒性休克患者进行的磁共振成像(MRI)研究和心脏手术合并血管麻痹性休克患者的肾静脉热稀释研究也显示平均肾血流量下降。与前相反,最近在脓毒性休克动物模型上进行的实验研究表明,伴GFR下降者肾血流量依然保持正常甚至增加。肾皮质和肾髓质内部血流分布不均,随之导致肾髓质氧分压下降,这可以解释尽管血流量保持正常,仍能引起肾功能损害。本研究结果与这些有分歧的研究一致,尽管MAP处于感染性休克的推荐目标水平(>65 mmHg),且心脏输出量也与无感染性休克的ICU患者相当,肾皮质灌注状态可表现为几乎无灌注或高灌注(甚至高于对照组中的肾皮质灌注)。因此,无法根据宏观血流动力学数据预测肾皮质灌注水平。脓毒性休克伴AKI的患者乳酸水平高于无AKI或轻度AKI的患者,表明有严重代谢紊乱的脓毒性休克患者可能会出现肾微循环损害。因为脓毒性休克患者肾灌注模式不一,CEUS可能是早期发现严重肾低灌注患者的一个有意义的工具。这种潜在的非侵入性研究工具的引入将有助于监测预防或治疗早期肾功能不全的干预措施的效果。这显然需要在临床实践中加以研究。

高血糖会引起氧化应激、内皮功能障碍、止血功能障碍、免疫功能紊乱和微环境紊乱,增加危重症患者的不良预后。糖皮质激素的抗炎作用或可减轻AKI的炎症反应。促红细胞生成素除了是血细胞生长因子,还有通过减少凋亡、减轻炎症、促进血管和组织再生起到组织保护作用。

肾脏CEUS参数在存活者和非幸存者之间的差异无统计学意义,可能是由于本研究患者较少。

要点七:代谢的干预

CEUS测定肾皮质灌注减少(MTT增加)与脓毒性休克患者发生严重急性肾损伤有关,先前有研究报道肾动脉阻力指数(RI)升高。此外,MTT和RI之间以及PI和RI之间显著而独立的相关性表明,RI的变化与皮质肾灌注的变化有关,这与以前的多普勒研究一致,多普勒超声检测显示危重患者肾微循环障碍。然而,在本研究中,在第0天,MTT是比RI能更好地预测严重AKI (KDIGO分期2或3),用CEUS(MTT)评价肾皮质灌注可能比多普勒超声更准确。

危重症患者中,新指南不推荐使用高剂量静脉硒治疗保护肾功能。由于结果矛盾及潜在不良作用,不建议使用N-乙酰半胱氨酸预防造影剂相关性AKI。建议所有AKI或AKI风险的患者给予充足的营养支持。

目前用CEUS或MRI测量肾灌注的研究还不能探明肾灌注与肾功能之间的关系。本研究首次报道了脓毒性休克患者肾皮质灌注与严重AKI的关系。MTT(MTT增加)的变化越大,患严重AKI的风险就越高。在本研究队列,肾皮质灌注下降可能有利于发生严重的AKI。相反地,进展或已出现的AKI也可能导致肾内微循环障碍,从而进一步引起MTT变化。有趣的是,最近的一个综述报告,在历时8年多的脓毒性AKI实验研究中(1059只动物),17%的动物报告了有急性肾小管坏死,仅出现于肾血流减少的情况下,而肾血流保持正常者没有出现急性肾小管坏死。虽然在实验性脓毒性休克中肾血流量正常或减少时都发生了肾功能改变,但这两种情况似乎对肾整体的影响不同。

动物研究提示,增加蛋白摄入能减少肾小管损害,肠内营养较肠外营养改善AKI蛋白分解。另一些研究表示,缺血前或缺血中输注氨基酸或致小管损伤和加速肾功能恶化。氨基酸悖论可能由于氨基酸增加转运代谢能量消耗,进而加重缺血性损伤,也可能是剥夺营养和促进细胞损伤修复增强自噬。

在研究CEUS肾灌注时有几个参数可用。MTT涉及到肾脏造影剂破坏后到再增强的时间。动态灌注试验(近红外光谱前臂阻断试验)的变化与感染性休克时微血管功能障碍有关。本研究报告了MTT和GFR及肾动脉RI的相关性。灌注指数(RBV/MTT)包括RBV,测量CEUS信号强度的最大值,比再灌注时间更易变化。事实上,RBV取决于(1)循环微泡的数量,(2)超声探头与肾脏之间的距离,(3)肾皮质灌注。这些多重因素可能解释了为什么RBV未能提供有关肾灌注的相关信息。PI提供的肾内血流动力学信息比MTT少,这可以解释为什么MTT和PI虽然都被认为是肾灌注参数,但两者存在差异,MTT可能是评价肾内血流动力学更为准确的参数。

要点八:他汀类药物

本研究中有几个不足。在无AKI的对照组患者中,肾脏CEUS参数存在异质性。据报道,肾脏CEUS在健康志愿者中重复性好。ICU患者有多种因素会引起肾脏造影参数的异质性,如身体质量、呼吸运动、组织厚度等,这种异质性在以往的ICU患者研究中有报道,然而,尽管存在这种异质性,肾皮质灌注的变化还是很容易被发现的;其他原因包括纳入研究的患者处于AKI不同期,这可能对应于脓毒性休克过程中不同阶段的微循环改变。第二个不足是只测量皮质灌注,而髓质灌注是相关的和互补的,需要进一步研究脓毒性休克期间的髓质灌注。在未来的方案中,可以通过注射更大剂量的对比剂来实现,因为肾髓质的增强程度不如皮质。肾血流量的测量可能与区分肾整体灌注减少和肾内血液分布的改变。然而,肾静脉热稀释法很难维持3天,有伴发肾静脉血栓的风险。本研究是一项对合并脓毒性休克的外科病人的单中心研究,因此需要进一步研究以扩展到ICU的其他患者。这项研究是在感染性休克的新定义发表之前开始的,这是我们采用先前定义的原因。20例患者中有14例符合脓毒性休克的新定义,合并AKI的脓毒性休克患者比无AKI的患者年龄大,基础肾功能差,因此不能排除由于年龄较大或基础肾功能下降而出现CEUS改变。需要进一步的研究,以获取数据观察由年龄,基础肾功能和脓毒症等引起的CEUS的变化。本研究样本很小,随后需要在更大的人群中进行验证。有更多患者的队列研究可以将患者分为四类(无AKI,AKI 1期,AKI 2期,AKI 3期),以观察AKI程度加重是否与肾脏灌注紊乱增加有关。

指南不推荐高剂量的他汀类药物预防心脏术后AKI。对于AKI高危患者行冠脉造影时,建议短期使用阿托伐他汀或瑞舒伐他汀预防造影剂相关性AKI。

四、 结论总而言之,脓毒性休克时大血管血流动力学参数保持正常,但肾皮质灌注可以降低、正常甚至增加。本研究发现脓毒性休克患者肾皮质平均灌注量较无脓毒性休克者降低,肾皮质灌注量降低与严重AKI的发生有关。使用肾CEUS指导肾灌注复苏还有待进一步研究。

要点九:远端缺血性预处理

原文链接)

指南不建议远端缺血性预处理预防AKI。

责任编辑:

要点十:非危重症患者预防AKI的指南

指南建议使用KDIGO以降低心脏术后AKI发生。ICU外AKI集束化治疗具有一定益处,包括可能改善AKI结局。